El cáncer desde la perspectiva darwiniana

El Cáncer es la tercer causa de muerte de la sociedad occidental, después de los accidentes de tránsito y las enfermedades cardiovasculares. La diferencia con las 2 primeras es que en estas, conocemos bien sus causa y su manera de prevenirlas. Con respecto al cäncer no conocemos bien porque se producen y no sabemos como evitar que aparezcan. El cáncer se observa en huesos fosilizados de dinosaurios de 150 millones de años de antiguedad, en huesos de hombres primitivos, en momias egipcias, pero también en animales y plantas tanto antiguos (incluso muy antiguos) como contemporáneos.
Develar por qué se produce sería el primer paso para la comprensión de esta enfermedad, y tal vez para su prevención y tratamiento.
Uno de los postulados que más fuerza va teniéndo en la actualidad, es la que propone cambiar el marco teórico de la etiología del cáncer, y dejar de verla como una simple enfermedad adquirida, sino como un proceso vinculado a los mecanismos de selección natural, mediados por la adaptación y la supervivencia de las células mejor adaptadas a los cambios del microambiente orgánico.
Aqui les transcribo un escrito al respecto (a continuación)
Y si quieren conocer mucho más a fondo esta nueva teória sobre la etiología del cáncer, les sugiero leer el libro del Dr Mel Greaves: "Cáncer el Legado Evolutivo", un tratado completo y meticuloso sobre los mecanismos evolutivos subyacentes a esta ancestral enfermedad. 


Cáncer y evolución

Gonzalo Guevara Pardo*
*Médico genetista, Universidad Nacional de Colombia. Microbiólogo, Universidad de los Andes. Investigador asociado al Laboratorio de Genética del Instituto Nacional de Cancerología.
E-mail: gonzaloguevarap@hotmail.com
Primero fue la luminosa idea de la Selección Natural, propuesta por Alfred Russell Wallace y Charles Darwin, la que permitió entender la manera como evolucionan los seres vivos. Después fueron los brillantes Francis Crick y James Watson, quienes descubrieron la curvilínea molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN) y entonces fue la gran explosión de la biología molecular. El cáncer, enfermedad que despierta nuestros más profundos temores, es analizada en este artículo desde una concepción evolutiva, que podría darnos una vía más adecuada para comprenderlo y quizás orientarnos hacia mejores opciones terapéuticas.

*El Dr. Gonzalo Guevara Pardo es el ganador del Premio Nacional de Medicina del año 2000,
modalidad Ciencias Básicas, otorgado por la Academia Nacional de Medicina

Introducción

El cáncer, las enfermedades cardio- vasculares y las infecciosas producen la más alta mortalidad en el hombre.
Desafortunadamente en Colombia las muertes violentas ocupan el primer lugar y el cáncer el tercero, mientras en los Estados Unidos se ubican en el octavo y segundo puesto respectivamente. Cada año en el mundo se diagnostican aproximadamente seis millones de casos nuevos de cáncer y la mitad de ellos morirán por esta causa.
Los tumores más frecuentes son los de pulmón, estómago, colon-recto, próstata y cuello uterino (se excluye el de piel por su baja mortalidad). Para el año de 1997 en los EE.UU. se diagnosticaron 1.170.000 casos nuevos y fallecieron 528.000 pacientes. En Colombia la mortalidad por cáncer aumentó de 42.7 a 61.5/100.000 entre 1960 y 1991 y para el año de 1998 se estimó una incidencia total de 42.000 casos con 25.000 muertes.
Un tumor maligno se puede originar en cualquier tejido del cuerpo. Los epitelios, formados por células que recubren las cavidades corporales y la piel, son los más afectados, tal vez por su alto recambio celular. Hoy sabemos que existen diversos factores de riesgo que influyen en el desarrollo de la transformación maligna: infecciones por virus como los del papiloma, la hepatitis y el Epstein-Barr intervienen como promotores en la aparición del cáncer del cuello uterino, hígado y linfomas, respectivamente. El Helicobacter pylori, una bacteria que infecta el estómago, está íntimamente asociada con la aparición del cáncer gástrico. La radiación ionizante es un fuerte carcinógeno del sistema sanguíneo y aumenta el riesgo de aparición de leucemias; un ejemplo palpable fue el incremento de la incidencia de leucemias agudas y crónicas en los sobrevivientes del estallido de la bomba atómica en Hiroshima y Nagasaki, que fue proporcional a la distancia que se encontraban del epicentro de la explosión. Los tóxicos ambientales pueden inducir cáncer con gran facilidad: el de pulmón (que es el más frecuente en el mundo) está relacionado con el hábito de fumar y con la contaminación del aire; las dietas ricas en grasa y bajas en fibra están asociadas con cáncer de colon; la prolongada exposición a solventes orgánicos como el benceno se relaciona con el desarrollo de leucemias; los mismos fármacos que se utilizan contra el cáncer son fuertes carcinógenos y en ocasiones pueden inducir la aparición de cánceres secundarios.
También existen factores intrínsecos de susceptibilidad genética a desarrollar cierto tipo de tumores. Se calcula que alrededor del 5% de todos los cánceres son definitivamente hereditarios; esto quiere decir que la enfermedad se trasmite de una generación a otra a través de genes defectuosos. Uno de los grandes éxitos de la genética molecular ha sido la identificación y caracterización de estos genes de predisposición, conocimiento que ha permitido comprender los mecanismos genético-moleculares que conducen a la transformación maligna. Esta visión reduccionista ha permitido entender mejor una enfermedad que para los científicos ha sido todo un rompecabezas pero que hoy comienza a revelar sus secretos. Si bien los tratamientos de esta enfermedad siguen siendo prácticamente los mismos, ya comienzan a aparecer drogas dirigidas a controlar los defectos moleculares y muy pronto esperamos una verdadera revolución en la quimioterapia. La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia hoy en día siguen siendo los pilares del tratamiento. Desafortunadamente sus procedimientos no son lo suficientemente específicos y el éxito depende en gran medida del tamaño del tumor y poco tienen qué hacer cuando el cáncer ha hecho metástasis. Además, no son infrecuentes los casos donde los efectos secundarios de la terapia anticancerosa son peores que la misma enfermedad.
El cáncer se inicia en un grupo reducido de células, se expande localmente destruyendo los tejidos normales que lo rodean y finalmente viaja por el torrente sanguíneo o linfático colonizando órganos distantes, fenómeno conocido como metástasis. Este último estado depende del tamaño del tumor, mas en ocasiones tumores pequeños pero muy agresivos hacen metástasis rápidamente. La velocidad de su crecimiento determina el tiempo en el cual alcanza un tamaño que puede percibirse por el paciente o cause algún síntoma que haga sospechar su presencia.

¿Qué es el cáncer?
Podemos definir el cáncer como una enfermedad donde la proliferación y diferenciación celular están alterados. En general las células tumorales se multiplican más rápido que el tejido normal del cual derivan, sin cumplir correctamente el programa normal de diferenciación. Prácticamente en todos los tejidos del cuerpo existen células indiferenciadas con suficiente capacidad replicativa para reemplazar las células que normalmente mueren diariamente. Estas células han recibido el nombre de "stem" o "madres". Las células epiteliales presentes en la piel, intestino, tracto respiratorio, etc., se recambian a gran velocidad; otras células como las neuronas o células musculares difícilmente se regeneran. Las células "stem" son el blanco predilecto del cáncer; por este motivo la gran mayoría de tumores (llamados carcinomas) derivan de los epitelios, pero realmente cualquier célula con capacidad de replicación puede originar un tumor.
Hoy conocemos que el cáncer es una enfermedad que afecta los genes; principalmente aquellos que controlan las funciones de la replicación celular y de los programas de diferenciación, pero también aquellos encargados de prolongar el tiempo de vida y la reparación del ácido desoxirribonucleico o ADN.
Los genes son estructuras bioquímicas definidas localizados en la molécula de ADN. Ellos almacenan toda la información de las funciones que debe cumplir una célula: replicación, diferenciación, reparación, muerte, etc.

En el interior de una célula se llevan a cabo gran diversidad de funciones, las cuales son ejecutadas por las proteínas. Por lo tanto la información almacenada en el ADN debe ser traducida a través del código genético en proteínas, proceso en el cual intervienen las estructuras celulares llamadas ribosomas y otro ácido nucleico, el ribonucleico o ARN.
Las funciones de crecimiento y diferenciación celular son fenómenos suprema-mente complejos donde intervienen cientos de genes y proteínas, interactuando entre sí simultáneamente en red. Hasta ahora los científicos comienzan a desvelar estas maravillas del microcosmos biológico. En el cáncer los genes se alteran; la delicada y estricta arquitectura funcional de la célula se desconfigura, se abren nuevos programas de regulación, los controles normales se pierden y la célula comienza una carrera autónoma y anárquica de incontroladas replicaciones. En el proceso canceroso algunos genes maestros se alteran y las células no obedecen a los controles normales. Unos se denominan oncogenes, de los cuales se han descubierto más de 100; en condiciones normales las proteínas producidas por estos oncogenes funcionan como factores promotores del crecimiento, como receptores en la superficie celular, como transductores de señales desde el exterior de la célula al interior, como factores que protegen a la célula de la muerte o como proteínas que controlan la expresión de otros genes. El daño de una o varias de estas funciones impulsa a la célula a replicarse con más frecuencia y/o a detenerse en un estado inmaduro.
Los oncogenes se han venido aislando y caracterizando desde 1978, definiéndolos con siglas como SRC, RAS, ABL, FOS, etc. que son extrañas si no se conoce la historia de cada uno de ellos.
Otros genes, los llamados supresores de tumor, contrario a los anteriores normalmente inhiben la replicación celular; precisamente cuando por mutación se pierden sus funciones la célula prolifera con mayor celeridad. Hoy se conocen más de 25 de estos genes supresores y al igual que los oncogenes actúan a diferentes niveles de la célula: receptores, mantenedores de la arquitectura celular, reparadores del ADN, controladores de la expresión de otros genes, etc. Los denominados genes de reparación están encargados de mantener la integridad del ADN, evitando que se dañe por acción de tóxicos o por los fenómenos propios de la replicación. El daño de estos genes hace que se acumulen tantos defectos en el ADN que finalmente terminan activándose los oncogenes e inactivándose los genes supresores, alterándose en consecuencia la replicación y diferenciación celular.

Conceptos de evolución darwiniana
La palabra evolución está íntimamente ligada al nombre de Charles Darwin y a su libro El Origen de las Especies, publicado el 24 de noviembre de 1859. Anteriormente otros pensadores habían contribuido, aunque con ideas menos acertadas, al debate sobre el origen y evolución de los seres vivos. Tal es el caso de Jean Baptiste de Monet caballero de Lamarck y el propio abuelo de Charles, Erasmo Darwin. Sin embargo, fueron Alfred Russell Wallace y Charles Darwin quienes independientemente llegaron a la idea de la Selección Natural como el mecanismo que gobierna la evolución del mundo biológico, teoría que fue presentada en la Linnean Society de Londres.

Básicamente Darwin postuló varias subteorías que se resumen en los siguientes postulados:
a) El mundo no es estático sino que evoluciona. Las especies cambian continuamente, se originan unas y se extinguen otras.
b) El proceso de evolución es gradual y continuo y no de cambios discontinuos o súbitos.
c) Los organismos vivos están empa-rentados y descienden de un antepasado común.
d) El cambio evolutivo no es el resultado de un misterioso impulso lamarquiano o simple cuestión de azar, sino el resultado de la selección natural.
La selección es un proceso que consta de dos fases: en la primera se genera variabilidad entre los organismos, es decir, inagotables diferencias intraespecíficas grandes y pequeñas; la segunda actúa a través de la lucha por la existencia, donde sobreviven los individuos que poseen la combinación de caracteres más idóneos para hacer frente al ambiente.
La selección natural también se explica por la diferencia de capacidad reproductiva que existe entre los individuos.
Entonces, la evolución aplicada a las especies animales puede definirse como el cambio continuo heredable de los organismos dentro de una línea de descendencia (evolución filogenética) y la diferenciación de varias líneas descendientes para formar diferentes especies (especiación).
La segunda fase de la selección natural constituye un principio extrínseco de regulación, pues en una población compuesta por miles o millones de individuos algunos tendrán dotaciones genéticas mejor dispuestas para hacer frente al conjunto de presiones ecológicas dominantes. Estos individuos poseerán, estadísticamente hablando, una probabilidad de supervivencia y de procreación mayor que el resto de los miembros que componen la población, lo que determina la dirección en la cual evolucionarán.

La evolución puede dividirse en micro y macro-evolución. La primera ocurre generalmente dentro de una misma línea de descendencia, lentamente, mediante el cambio en la frecuencia de los alelos (variaciones de un mismo gen en una población), con acumulación gradual de pequeños cambios genéticos y, en consecuencia, la aparición de ligeras variaciones fenotípicas (caracteres) de generación en generación, que con el tiempo pueden llegar a divergir tanto que la población termina por dividirse en dos especies diferentes. Un concepto algo distinto es el de macroevolución, que se refiere a cambios evolutivos a nivel de especies y significa que una especie se divide en dos o que ocurre el cambio de una especie a otra. Las grandes modificaciones observadas durante la macro-evolución pueden obedecer a cambios también grandes a nivel genético, como el reordenamiento de los cromosomas (diferente a las mutaciones puntuales, las cuales son pequeños cambios en la molécula de ADN) que pueden darse dentro de grupos de individuos que terminan por aislarse reproductivamente.
Otro concepto que debemos definir es el de mutación, motor básico en la evolución de las especies. Se refiere a cualquier cambio en la información genética almacenada del ADN o en la estructura de los cromosomas y que tiene como consecuencia variaciones en el fenotipo de los organismos. Algunas mutaciones afectan a los genes propiamente dichos, produciendo efectos fenotípicos; otras ocurren en regiones del ADN que no contienen genes y, por tanto, sin consecuencias fenotípicas para el organismo. Los genes son estructuras supremamente estables y conservadoras, de tal manera que la mayoría de mutaciones producen efectos drásticos en el funcionamiento de las proteínas, convirtiéndolas en muchos casos en inoperantes y en consecuencia causando deterioro para el organismo; sin embargo algunas mutaciones son benéficas, permitiendo que el organismo se adapte mejor a su medio ambiente.
La selección natural evitará el paso de la mutaciones deletéreas y favorecerá los cambios que adapten mejor al organismo a unas condiciones ambientales específicas.
Valga decir que las anteriores definiciones sobre evolución se refieren principalmente a organismos con reproducción sexual, donde los fenómenos de recombi-nación genética (intercambios entre los genes de los progenitores) colaboran con la variabilidad dentro de la especie y donde la reproducción requiere una serie de requisitos de tipo morfológico, genético, de comportamiento, etc. para dejar descendencia. No obstante, la teoría evolutiva también es válida para los micro-organismos que poseen reproducción asexual, los cuales se multiplican rápidamente (cada 20 minutos en bacterias); aquí también los mecanismos de mutación, adaptación y selección natural operan constantemente. La diferencia está en que los fenómenos se ven más rápidamente (excepto, tal vez, la especiación). Por ejemplo, en los microorganismos se pueden seleccionar rápidamente ciertas características fenotípicas, controlando el medio ambiente. Tal es el caso de la selección de variantes bacterianas resistentes a los antibióticos: cuando un cultivo de bacterias se hace en presencia de penicilina, la mayoría de organismos muere por la acción del antibiótico; los pocos que logran sobrevivir lo hacen gracias a que poseen un gen mutado en el ADN que les confiere resistencia a la penicilina y en los cultivos posteriores se convertirán en la población predominante.

Evolución darwiniana y cáncer
El tema central de este artículo consiste en proponer que el fenómeno del cáncer puede ser discutido desde la óptica de la evolución darwiniana, que en el cáncer operan mecanismos evolutivos como la mutación, la adaptación, la fijación de las mutaciones, la variabilidad fenotípica, etc. y que la aparición de los clones tumorales puede obedecer a fuerzas de selección natural. En este caso tomaremos al conjunto de células (y no al individuo) para discutir nuestra propuesta, asimilándose más al caso de los organismos con reproducción asexual. A diferencia de otras enfermedades, el cáncer es una enfermedad genéticamente activa; si consideramos otra enfermedad genética como la hemofilia, por ejemplo, su historia natural deriva de un defecto básico, como es la incapacidad del factor VIII para actuar debidamente en la cascada de reacciones que llevan a la coagulación de la sangre y, en consecuencia, la hemorragia que sufre el individuo hemofílico. Aquí no existen variaciones adicionales a la mutación inicial que afecta el gen del factor VIII.

El cáncer, por el contrario, evoluciona: el genoma muta continuamente, las células se ven permanentemente agredidas por el sistema inmune, constantemente aparecen subclones tumorales aumentando la variabilidad fenotípica y la quimioterapia o radioterapia impuesta por el médico pueden presionar selectivamente la aparición de clones resistentes más adaptados. No se conoce muy bien cómo se inicia un tumor, pero se supone con buenas bases que una célula o una población restringida de células puede o pueden ser el blanco inicial de daños genéticos sobre oncogenes o genes supresores. El destino de las células afectadas es diverso: si el daño es lo suficientemente grande o deletéreo y los mecanismos normales de reparación no pueden solucionarlo, la célula puede morir (apoptosis); si el daño es reparado la célula vuelve a su estado normal; si el defecto no es lo suficientemente deletéreo puede pasar desapercibido; si no se repara o se hace de una forma anormal el defecto se fijará en la célula, trasmitiéndose a las generaciones celulares futuras; si adicionalmente la mutación ofrece ventajas proliferativas (reproductivas) se perpetuará con mayor rapidez.
La población celular originalmente afectada puede contener una variada gama de defectos genéticos que producirán clones con variaciones fenotípicas: la vigilancia inmunológica y los mecanismos intrace-lulares de control pueden excluir a muchos de ellos, pero también seleccionar a otros y de esta manera iniciarse la expansión tumoral. Hay consenso entre los científicos de que no basta con un sólo evento mutacional para producir la transformación maligna (por lo menos en la mayoría de los casos); por el contrario, se requiere su acumulación gradual a través de la vida del individuo: cuántos y en qué orden deben producirse, no se conoce con exactitud. Lo que sí es cierto es que existen daños iniciales en ciertos genes que producen tumores específicos: el gen Rb localizado en el cromosoma 13 (en los seres humanos hay 23 pares de cromosomas) es responsable del retinoblastoma (tumor de la retina en niños), los genes BRCA-1 y BRCA-2 para el cáncer de seno y ovario hereditario, el RET en el carcinoma medular de la glándula tiroides, el STAT en tumores de origen epitelial, el WT en el tumor de Wilms (riñón), el oncogén Myc en el linfoma de Burkitt y así muchos otros. Después de estos daños iniciales, en sucesivas generaciones celulares se van acumulando otras mutaciones hasta transformar totalmente el fenotipo normal; esta evolución gradual del cáncer o teoría de los múltiples pasos tiene similitud con el gradualismo propuesto por Darwin. La evolución desde una célula normal hasta la producción de metástasis y los cambios genéticos que la acompañan, son relativamente bien conocidos en el cáncer de colon. En este modelo se parte del daño de ciertos genes (MLH1, MSH2, MSH3, PMS2, etc.) que están encargados de la reparación y estabilidad del genoma. Con el aumento de inestabilidad genética aparece el fenómeno de hiperplasia, que consiste en un incremento de la proliferación, asociado con daños en un gen denominado APC. Luego el proceso evoluciona al estado de adenoma que implica una mayor proliferación y una pequeña tumoración aunque todavía no maligna, asociado con daños en otros genes (RAS, DCC, etc.). Finalmente se llega al estado de carcinoma y metástasis ligado al defecto en el gen p53. Se supone que durante esta evolución, que puede tomar décadas, se van seleccionando los clones tumorales que portan estas mutaciones.

Existe otro nivel de alteración genética, como son las aberraciones cromosómicas. Anteriormente discutimos las mutaciones puntuales, es decir, pequeños cambios en la secuencia del ADN que alteran los genes. Aquí nos referimos a grandes rearreglos cromosómicos que consisten en ganancias, pérdidas, duplicaciones o recombinaciones (traslocaciones) de amplios fragmentos de ADN que se pueden evaluar por técnicas citogenéticas al microscopio. Un ejemplo lo constituye la leucemia mieloide crónica, una enfermedad maligna que se caracteriza genéticamente por una traslocación (intercambio) entre los cromosomas 9 y 22, también conocida como el cromosoma Philadelphia (Ph). Los pacientes con esta leucemia pueden permanecer estables (fase crónica) durante varios años reflejando la estabilidad del clon tumoral, pero con el tiempo aumenta la inestabilidad genética apareciendo defectos cromosómicos adicionales, las células pierden la capacidad de madurar y la enfermedad se agudiza, momento en el cual la célula se hace resistente al tratamiento y la expansión del tumor se hace evidente.
Las fuerzas que presionan dicha evolución no son conocidas pero la quimioterapia puede ser un factor o la inestabilidad intrínseca ocasionada por el cromosoma Philadelphia puede ser otra explicación.
Es casi una norma encontrar aberraciones cromosómicas en la mayoría de los tumores, reflejo de la inestabilidad genética y seguramente de la larga evolución que toma la célula normal para transformarse en tumoral. Podríamos asimilar este fenómeno con la macro-evolución, pues se espera que los grandes cambios citogenéticos produzcan mayores variaciones fenotípicas que las mutaciones puntuales por el hecho de comprometer un mayor número de genes en un solo evento. Por ejemplo la presencia de una trisomía (tres cromosomas) comprometería a todos los genes que se encuentran en ese cromosoma.

En este punto es pertinente hacer varias preguntas: ¿cuál es el origen de las alteraciones tanto cromosómicas como moleculares?, ¿son producto del azar?, ¿obedecen a un mecanismo determinado? Se puede proponer la hipótesis de que estos cambios genéticos obedezcan a adaptaciones de la célula como respuesta al medio ambiente y entonces, ¿qué relación existe entre las mutaciones y el mutágeno que la induce? El medio ambiente juega un papel central en la aparición del cáncer: el humo del cigarrillo contiene más de 4.000 tóxicos y produce cáncer de pulmón: imaginemos las células epiteliales de los bronquios recibiendo esta cantidad de compuestos diariamente, debe existir una respuesta adaptativa por parte de las células para protegerse de la agresión, las células que desarrollen mutaciones que las conviertan en resistentes a dichos compuestos sobrevivirán y junto con aquellas que ganen potencial proliferativo darán inicio al proceso canceroso, las demás morirán. Las dietas bajas en fibra predisponen al cáncer de colon, la radiación ultravioleta al de piel, los solventes orgánicos a las leucemias, etc. Todo esto constituye una gran presión de selección sobre las células del cuerpo humano que deben adaptarse a estas.

En trabajos realizados en el Laboratorio de Genética del Instituto Nacional de Cancerología, se ha logrado establecer un modelo de cáncer in vitro mediante la inducción de rearreglos cromosómicos clonales (todas las células poseen el mismo daño cromosómico) y estables que se acumulan ante la exposición a mutágenos específicos. Al comienzo se puede observar una heterogeneidad de aberraciones, pero con el tiempo de cultivo se van seleccionando aquellas que le confieren a la célula mayor potencial replicativo. En este modelo las mutaciones o rearreglos cromosómicos no preexisten. En otras palabras, partimos de células cromosómi-camente normales; ante la exposición al mutágeno que afecta directamente el ADN aparecen los defectos cromosómicos. Queda por responder si la aparición de estas mutaciones son al azar o dirigidas por el mutágeno.

Conclusiones
La teoría genética del cáncer ha sido uno de los grandes logros de la medicina en el campo de la oncología; tanto que en el momento existen ensayos clínicos de drogas diseñadas sobre los daños genéticos específicos y que prometen ser una verdadera revolución en la terapeútica.
Pero podemos ir un poco más allá y preguntarnos cómo entender globalmente el fenómeno del cáncer. La dinámica genética y celular de esta enfermedad la hace provocativa para entenderla como un fenómeno de evolución darwiniana, pues comparte mecanismos con la evolución de las especies como son la mutación, la adaptación, la selección, etc., claro asimilándose más a una población bacteriana que a organismos superiores.
Un fenómeno frecuente en la clínica es la resistencia de la enfermedad a las drogas que se utilizan normalmente y las recaídas tumorales después de un periodo de remisión de la enfermedad.
¿Cómo adquieren los clones malignos dicha resistencia? ¿Cómo algunos escapan al embate de la quimioterapia y resurgen con mayor malignidad? Una visión desde la evolución nos ayudaría a comprender mejor estos fenómenos.
¿Cómo se inicia un tumor? ¿Cómo es la lucha entre el sistema inmune y las células recién malignizadas? ¿Cómo se adaptan las células del organismo ante tantas influencias ambientales, especialmente los mutágenos? ¿Cómo se acumulan las mutaciones y qué variaciones fenotípicas producen en los clones tumorales? De nuevo la teoría de la evolución nos podría ofrecer una explicación a estos fenómenos.